REVISIÓN

Vectores virales en terapias génicas: revisión de estrategias regulatorias internacionales para la gestión de riesgos

Viral vectors in gene therapies: review of international regulatory strategies for risk management

Agustín Martilotta1

1Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina.

✉ Agustín Martilotta | amartilotta@gmail.com

Recibido: 18 de julio de 2025 | Aprobado: 27 de octubre de 2025 | Publicado: 14 de enero de 2026

Esta obra está bajo una licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional (CC BY 4.0).

Revista Científica ANMAT - (ISSN: 2796-7646) - Vol 7. 2026 - https://doi.org/10.62035/rca.7.88

Resumen

Las terapias génicas basadas en vectores virales representan una de las estrategias más avanzadas en medicina personalizada. Sin embargo, su uso conlleva riesgos significativos, entre ellos inmunogenicidad, mutagénesis insercional, genotoxicidad y la presencia de virus replicantes. Esta revisión bibliográfica analiza críticamente los principales enfoques regulatorios internacionales —FDA, EMA e ICH— en relación con la evaluación de seguridad de los vectores virales utilizados en productos de terapia génica. Se clasifican los tipos de vectores empleados, se describen los mecanismos de riesgo identificados y se revisan las principales herramientas analíticas utilizadas para su control, como ensayos de integración, inmunotoxicidad, biodistribución y replicación competente. Además, se discuten los criterios regulatorios aplicables en el ámbito internacional, destacando los avances recientes y las limitaciones aún presentes, especialmente en contextos donde los marcos regulatorios están en consolidación. Esta revisión busca contribuir a la comprensión de las exigencias técnicas y científicas necesarias para garantizar la seguridad de estos productos biotecnológicos.

Palabras clave: Terapia Genética; Medición de Riesgo; Farmacovigilancia; Legislación de Medicamentos; Vectores Genéticos.

Abstract

Gene therapies based on viral vectors represent one of the most advanced strategies in personalized medicine. However, their use entails significant risks, including immunogenicity, insertional mutagenesis, genotoxicity, and the presence of replication-competent viruses. This literature review critically analyzes the main international regulatory approaches —FDA, EMA, and ICH— regarding the safety evaluation of viral vectors used in gene therapy products. It classifies the types of vectors employed, describes the identified risk mechanisms, and reviews the principal analytical tools used for their control, such as integration assays, immunotoxicity assessments, biodistribution studies, and replication-competent virus detection. In addition, it discusses the regulatory criteria applied internationally, highlighting recent advances and persistent limitations, especially in contexts where regulatory frameworks are still under development. This review aims to contribute to a better understanding of the technical and scientific requirements needed to ensure the safety of these biotechnological products.

Keywords: Genetic Therapy; Risk Assessment; Pharmacovigilance; Legislation, Drug; Genetic Vectors.

Introducción

La terapia génica ha emergido como una herramienta fundamental en la medicina personalizada, permitiendo intervenir directamente sobre el material genético de las células para tratar enfermedades de base genética, entre otras condiciones médicas[1–5]. A grandes rasgos, esta estrategia puede actuar mediante distintos mecanismos: la transferencia de copias funcionales de genes, la modificación o silenciamiento de genes específicos mediante técnicas como ARN de interferencia, o la edición génica dirigida mediante herramientas como CRISPR-Cas[6–8]. Estas intervenciones buscan restaurar funciones celulares alteradas, sumar nuevas funciones, compensar la deficiencia de proteínas o moléculas de RNA esenciales, o incluso eliminar expresiones genéticas patológicas[1,2,9].

Para llevar a cabo estas acciones terapéuticas, la administración del material genético requiere el uso de sistemas de entrega (delivery systems) capaces de alcanzar las células blanco de manera eficiente y segura. Entre ellos, los vectores virales son los más utilizados clínicamente debido a su alta capacidad de transducción y expresión génica sostenida[10–14]. Los más relevantes se basan en adenovirus, virus adenoasociados (AAV, Adeno-associated viruses), retrovirus, lentivirus y virus del herpes simple tipo 1, cada uno con perfiles particulares de inmunogenicidad, integración genómica y capacidad de carga[13,14]. Existen también sistemas no virales, como nanopartículas lipídicas, polímeros y plásmidos desnudos, aunque su uso clínico es aún limitado por su menor eficiencia[15,16].

Los productos de terapia génica son abordados desde distintas denominaciones y marcos regulatorios según la jurisdicción. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) los clasifica como Medicamentos de Terapia Avanzada (ATMPs)[17,18]. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) los define como Cell and Gene Therapy Products, regulados por el CBER[19,20]. La Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) de Japón adhiere a las guías desarrolladas por el International Council for Harmonisation (ICH)[21–23]. Además, organismos como el ICH y la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) han establecido estándares técnicos específicos para la producción y control de calidad de los vectores virales, contribuyendo a la armonización internacional[23–25].

Marcos regulatorios internacionales para terapias génicas
Figura 1: Marcos regulatorios internacionales para terapias génicas.

Como se muestra en la Figura 1, las principales agencias regulatorias internacionales han adoptado distintas denominaciones y criterios para la evaluación de productos de terapia génica, aunque con claras tendencias hacia la armonización normativa.

En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) ha adoptado formalmente la Disposición Nº 179/2018, que define el marco regulatorio aplicable a los Medicamentos de Terapia Avanzada y se detalla en la Figura 2[26]. Esta normativa, inspirada en el modelo europeo, representa un paso significativo en la regulación local, y es actualizada progresivamente gracias a la sintonía con lineamientos del ICH[18,22].

Marco regulatorio nacional de medicamentos de terapia avanzada en Argentina
Figura 2: Marco regulatorio nacional de medicamentos de terapia avanzada en Argentina.

El presente artículo tiene como objetivo realizar una revisión crítica de los riesgos asociados al uso de vectores virales en terapias génicas, y de los principales enfoques regulatorios internacionales implementados para su control. Se describen las clases de vectores más utilizados, los mecanismos de riesgo más relevantes y las estrategias regulatorias propuestas por agencias como la EMA, FDA e ICH para su mitigación[18,23,28,29].

Materiales y métodos

Se realizó una revisión bibliográfica narrativa (tipo scoping review) orientada a identificar y analizar los principales vectores virales utilizados en terapias génicas, los riesgos asociados a su uso y las estrategias regulatorias desarrolladas por agencias internacionales para garantizar su seguridad. La búsqueda incluyó guías técnicas, documentos regulatorios, informes de organismos de armonización y artículos científicos publicados entre 2000 y 2024.

Las fuentes primarias utilizadas fueron:

Los criterios de inclusión fueron:

Los criterios de exclusión fueron:

Se recopilaron y sistematizaron 30 documentos regulatorios clave emitidos por las principales agencias globales. La síntesis y análisis crítico del material se realizó de manera cualitativa, priorizando la identificación de puntos comunes, divergencias regulatorias y vacíos normativos.

Resultados

Clasificación de vectores virales utilizados en terapia génica

La revisión identificó cinco tipos principales de vectores virales empleados en productos de terapia génica con uso clínico o en etapas avanzadas de desarrollo: adenovirus, virus adenoasociados (AAV), retrovirus, lentivirus y virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) (Figura 3).

Tipos de vectores virales utilizados en productos de terapia génica
Figura 3: Tipos de vectores virales utilizados en productos de terapia génica aprobados globalmente para tratamientos curativos o paliativos. Se excluyen vacunas con vectores virales.

Cada uno presenta propiedades diferenciadas en cuanto a inmunogenicidad, capacidad de integración genómica, eficiencia de transducción y tamaño de inserto.

La Figura 4 resume las características técnicas y los principales riesgos asociados a cada tipo de vector. Los AAV y los lentivirus son los más utilizados actualmente, debido a su buena relación eficacia–seguridad, siendo los AAV preferidos para aplicaciones in vivo por su baja integración, y los lentivirus para aplicaciones ex vivo por su integración estable en células diana.

Resumen comparativo de vectores virales más utilizados en terapia génica humana
Figura 4: Resumen comparativo de los vectores virales más utilizados en terapia génica humana, incluyendo capacidad de integración genómica o permanencia extracromosómica, tropismo celular, inmunogenicidad, capacidad de carga y tipo de aplicación clínica más frecuente (in vivo o ex vivo).

Riesgos asociados y técnicas analíticas de evaluación

Los factores de riesgo más relevantes identificados fueron: mutagénesis insercional, inmunogenicidad, genotoxicidad, presencia de virus replicantes, expresión génica inadecuada y distribución no deseada del vector. La Tabla 1 presenta un esquema de asociación entre cada riesgo y las principales técnicas analíticas recomendadas por las guías regulatorias[23,28,30,35,36,38,39].

TABLA 1: RESUMEN ESQUEMÁTICO DE LOS PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL USO DE VECTORES VIRALES EN TERAPIA GÉNICA, JUNTO CON LOS ENSAYOS DE CONTROL Y LAS TÉCNICAS ANALÍTICAS RECOMENDADAS EN GUÍAS REGULATORIAS INTERNACIONALES (EMA, FDA, ICH). Referencias: 1NGS: next-generation sequencing. 2SEC: size-exclusion chromatography.

Factor de RiesgoPunto de ControlRelación con Técnicas Analíticas
Contaminación con EndotoxinasControl de EndotoxinasEnsayo de Endotoxinas (LAL/rFC)
Distribución Inadecuada del VectorEnsayo de BiodistribuciónEnsayo de Biodistribución
Expresión Génica InadecuadaEnsayo de Expresión GénicaPCR cuantitativa (RT-qPCR), Ensayo de Potencia Biológica
GenotoxicidadGenotoxicidadNGS, Ensayo de Potencia Biológica
InmunogenicidadEnsayo de InmunotoxicidadEnsayo de Inmunotoxicidad, ELISA
Mutagénesis InsercionalIntegración en el GenomaNGS, qPCR, Ensayo de Integración Vectorial
NeurotoxicidadEnsayo de NeurotoxicidadViabilidad celular, microscopía y citometría de flujo
Presencia de Partículas InactivasEnsayo de InfectividadEnsayo de Infectividad, Microscopía Electrónica, SEC
Presencia de Virus CompetentesDetección de Virus ReplicantesEnsayo de Replicación Competente (RCV), NAT
Toxicidad CelularEvaluación de Toxicidad CelularEnsayo de Toxicidad Celular (MTT/XTT)

Estos riesgos varían según el tipo de vector y el modo de administración (in vivo vs. ex vivo), y son claves para definir los requisitos no clínicos y clínicos durante la evaluación de calidad y seguridad.

Panorama regulatorio internacional

Se analizaron 31 guías regulatorias relevantes emitidas por las principales agencias internacionales entre 1994 y 2024, observándose una marcada intensificación en la emisión de estos documentos desde 2006, alineada con el aumento de productos en desarrollo (ver tabla en Material Suplementario). La Figura 5 muestra la distribución temática de estos documentos regulatorios.

Distribución temática de guías regulatorias
Figura 5: Distribución temática de 31 guías regulatorias emitidas entre 1994 y 2024 por agencias internacionales (EMA, FDA, ICH, PMDA, ANMAT).

La distribución por agencia emisora se detalla en la Figura 6, donde se observa un predominio de guías emitidas por la EMA (17) y la FDA (8), seguidas por ICH (3), PMDA (1), ANMAT (1) y Ph. Eur. (1).

Distribución de normativas emitidas según agencia reguladora
Figura 6: Distribución de normativas emitidas según agencia reguladora emisora.

Las tablas detalladas con el listado completo de guías, vectores empleados en productos aprobados y herramientas analíticas utilizadas se presentan en el Material Suplementario.

Discusión

Los resultados de esta revisión evidencian una consolidación progresiva del conocimiento técnico y regulatorio en torno a la seguridad de los vectores virales utilizados en terapia génica[1–3,23]. La diversidad de vectores analizados refleja no solo una evolución biotecnológica en términos de eficacia de entrega y expresión génica, sino también una creciente complejidad en la evaluación de riesgos que requiere respuestas regulatorias diferenciadas[12,13,18].

Uno de los hallazgos más significativos es la variabilidad de riesgos según el tipo de vector: los vectores integrativos (como los retrovirus y lentivirus) demandan especial atención sobre la mutagénesis insercional, mientras que los vectores no integrativos (como los AAV y adenovirus) presentan mayores desafíos relacionados con inmunogenicidad y biodistribución[1,10,11,23,28,30]. Estos riesgos requieren la aplicación de un conjunto diverso de técnicas analíticas, muchas de ellas avanzadas (NGS, qPCR, ELISA), que deben estar debidamente validadas para ser aceptadas en entornos regulatorios[20,24,31–33].

Desde una perspectiva normativa, la evolución de las guías regulatorias entre 1994 y 2024 pone en evidencia una respuesta global activa frente al avance de la terapia génica[2,6,14,34]. La concentración de documentos en agencias como la EMA y la FDA sugiere no solo liderazgo institucional, sino también una maduración conceptual en cuanto a los criterios de calidad, seguridad y potencia terapéutica[5,20,23,29,35–40].

A nivel local, la normativa argentina (Disposición ANMAT Nº 179/2018) representa un avance significativo al incorporar la categoría de Medicamentos de Terapia Avanzada[26]. No obstante, la limitada cantidad de documentos técnicos emitidos hasta el momento y la falta de guías específicas sobre vectores virales reflejan una necesidad de fortalecimiento normativo[18,22,27].

Finalmente, la revisión permite advertir que, si bien existe un cuerpo normativo creciente, aún persisten desafíos importantes: falta de consenso global sobre ciertos requisitos analíticos, diferencias en los enfoques de seguimiento clínico a largo plazo y escasa regulación sobre plataformas tecnológicas emergentes como la edición génica[8,35,39,41].

Conclusiones

La terapia génica mediada por vectores virales representa una herramienta terapéutica de alto potencial, pero su desarrollo y autorización exigen una evaluación rigurosa de seguridad, fundamentada en evidencia científica y criterios regulatorios sólidos[1–3]. Esta revisión ha identificado los principales vectores utilizados, los riesgos asociados más relevantes y las estrategias de mitigación propuestas en las guías regulatorias internacionales[18,23].

Las agencias como la EMA, FDA e ICH han desarrollado marcos normativos detallados que contemplan ensayos específicos, metodologías analíticas y requisitos técnicos para el control de riesgos como la mutagénesis insercional, la inmunogenicidad o la presencia de virus replicantes[5,23,28,29,37].

En el caso argentino, la Disposición Nº 179/2018 marca un punto de partida normativo importante, pero aún se requieren esfuerzos para fortalecer el cuerpo regulatorio específico, con especial atención en las dimensiones analíticas, no clínicas y de seguimiento post-autorización[26,27].

Ergo, avanzar hacia una regulación robusta, basada en la armonización internacional y el conocimiento técnico acumulado, es clave para garantizar el acceso seguro, eficaz y oportuno a terapias génicas innovadoras[23,40,42].

Conflicto de intereses

El autor declara no poseer conflictos de interés.

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